Купить ПОХУДЕЙ ЧАЙ Д/ЗДОРОВЬЯ ЛЮДЕЙ МАНГО 2Г. №30 ПАК. в Казани
Артикул: s29143
- ПроизводительЦэрера ТД ООО
Описание
Состав
Состав на 1 капсулу с модифицированным высвобождением:Действующие вещества: ацетилсалициловая кислота (в составе гранул ацетилсалициловой кислоты) - 100,000 мг, клопидогрела гидросульфат (в составе гранул клопидогрела) - 97,838 мг (в пересчете на клопидогрел - 75,000 мг).Вспомогательные вещества (гранулы ацетилсалициловой кислоты): сахароза (в виде микросфер) - 57,777 мг, сахароза - 11,378 мг, повидон К-30 - 1,378 мг, гипромеллоза - 8,889 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер 1:1 (тип А, эудрагит L30D) - 40,555 мг, натрия гидроксид - 0,111 мг, тальк - 0,953 мг, титана диоксид - 0,780 мг, макрогол 6000 - 0,400 мг.Вспомогательные вещества (гранулы клопидогрела): сахароза (в виде микросфер) - 70,350 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,875 мг, кросповидон - 3,750 мг, сахароза - 3,750 мг, гипромеллоза - 7,500 мг, макрогол 6000 - 0,5625 мг, тальк - 1,40625 мг, титана диоксид - 0,46875 мг.Капсула корпус),%: титана диоксид - 2,1118, вода очищенная - 14-15, желатин - до 100, капсула крышечка), %: железа оксид желтый - 0,1500, краситель синий патентованный V - 0,0065, титана диоксид - 1,7400, вода очищенная - 14-15, желатин - до 100.Состав чернил для маркировки капсулы, %: этанол - 29-33, изопропиловый спирт - 9-12, бутанол - 4-7, шеллак - 24-28, железа оксид черный - 24-28, аммиак водный - 1-3, пропиленгликоль - 0,5-2.
Лекарственная форма
капсулы с модифицированным высвобождением
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого и крышечкой зеленого цвета и надписью черными чернилами MICRO на корпусе и MICRO на крышечке. Содержимое капсул - смесь гранул (пеллет) белого или почти белого цвета и оранжевого цвета.
Фармакодинамика
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1, и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.АСК не оказывает влияния на ингибирующий эффект клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.Оба действующих вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.Было показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были не способны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смертности от сосудистых причин, в большей степени, за счет уменьшения риска развития инсульта.Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смертности от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой заболеваемости.
Фармакокинетика
ВсасываниеКлопидогрелПри однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут быстро всасывается. Средние максимальные концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократно приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.АСКПосле всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Сmах которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема внутрь. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Клопигрант А АСК в плазме крови практически не определяется.РаспределениеКлопидогрелInvitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94%, соответственно) и данная связь invitro является не насыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.АСКАСК слабо связывается с плазменными белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Метаболит АСК - салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<,100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.МетаболитКлопидогрелКлопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Invitro и invivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты (эстеразы) с последующим гидролизом с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь - через систему нескольких изоферментов цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. Invitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях invitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Сmах активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Сmах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.АСКАСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.ВыведениеКлопидогрелВ течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - кишечником. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.АСКПри приеме препарата Клопигрант А Т1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема внутрь токсических доз АСК (10-20 г) плазменный Т1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с Т1/2, составляющим 6 ч или больше.Выведение через почки неизмененного действующего вещества зависит от pH мочи. Так при значениях pH мочи более 6,5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <,5% до >,80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается примерно 10% салициловой кислоты, 75% салицилуровой кислоты, 10% фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.ФармакогенетикаНесколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обуславливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других изоферментов системы цитохрома Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.Отдельные группы пациентовПациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.Дети и подростки. Данные отсутствуют.Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих действующих веществ препарата Клопигрант А между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Показания к применению
Данный комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел Способ применения и дозы).Вторичная профилактика атеротромботических осложнении У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве,- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.
Противопоказания
Симптомы и лечение передозировки клопидогрелаПередозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Симптомы и лечение передозировки АСКУмеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головная боль, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).Тяжелая передозировка: при выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз, как следствие ингибирующего влияния на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК составляет 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел Побочное действие). При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение трех часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
Применение при беременности и кормлении грудью
БеременностьВ качестве меры предосторожности препарат Клопигрант А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК препарат противопоказан к применению в III триместре беременности.Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного контроля, показали себя безопасными.Период грудного вскармливанияГрудное вскармливание в случае лечения препаратом Клопигрант А следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих животных. Выделяется или нет клопидогрел в грудное молоко - неизвестно.
Побочные действия
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года, и более чем у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК, по данным одного из клинических исследований безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена более чем у 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЯ), наблюдавшиеся в больших клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии. Частота возникновения побочных реакции определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <,1/10), нечасто (от 1/1000 до <,1/100), редко (от 1/10000 до <,1/1000), очень редко (<,1 /10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно провести оценку).Условные обозначения:1 НЯ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.2 НЯ, которые наблюдались при применении клопидогрела.3 НЯ, которые наблюдались при применении АСК.Геморрагические НЯ (пурпура/кровоподтеки, носовые кровотечения, гематурия, кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы, гематомы, кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза, кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье, кровотечения из операционной раны, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты), кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния и др.).Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися НЯ в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, главным образом, они возникали в течение первого месяца терапии.- Часто - большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови, другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови, не угрожающие жизни большие кровотечения (частота развития больших церебральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была нечасто)1, малые кровотечения (частота развития малых кровотечений была очень часто)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2.Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (более 100 мг - 2,6%, 100-200 мг - 3,5%, более 200 мг - 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (более 100 мг - 2,0%, 100-200 мг - 2,3%, более 200 мг - 4,0%).У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).- Нечасто: кровотечения с летальным исходом1, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным одного из клинических исследований частота их развития была часто)1, кровотечения, требующие хирургического вмешательства1, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным одного из клинических исследований частота их развития была часто)1, кровотечения, требующие введения инотропных средств)1, тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения, реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2).- Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1,забрюшинные кровоизлияния1.- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние средыи сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2,носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2,внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно упациентов пожилого возраста, другие случаи кровотечений со смертельным исходом (вчастности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы- Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 80x10,/л, но более 30х109/л1, лейкопения1, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1.- Редко: нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (более 0,45x109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.- Очень редко: апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 30x109/л1.- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3, апластическая анемия2,3/панцитопения2,3,бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.Нарушения со стороны центральной периферической нервной системы- Нечасто: головная боль1, головокружение1 и парестезия1.- Редко: вертиго1.- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений2.Нарушения со стороны пищеварительной системы- Часто: желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1.- Нечасто: тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1.- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 (см. раздел Особые указания), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и не имеющих), острый панкреатит, являющийся проявлением реакции повышенной чувствительности на АСК3.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, поражения печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей- Нечасто: кожная сыпь1, кожный зуд1.- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявления (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, проявляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.Нарушения со стороны иммунной системы- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2 (см. раздел Особые указания), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.Нарушения психики- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания2, галлюцинации2.Нарушения со стороны сосудов- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.Нарушения со стороны сердца- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): бронхоспазм2,интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): артралгия2, артрит2, миалгия2.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефротическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гинекомастия2.Общие расстройства- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка2. Лабораторные и инструментальные данные- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.Нарушения со стороны обмена веществ и питания- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гипогликемия3, подагра3. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения- Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): потеря слуха3, шум в ушах3.
Взаимодействие
Лекарственные средства, ассоциирующиеся с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.Никорандил: у пациентов, принимающих одновременно никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел Особые указания).Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или не фибринспецифических тромболитических средств гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению препарата Клопигрант А и тромболитических средств при их совместном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел Особые указания).Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Клопигрант А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел Особые указания).Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при применении клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Клопигрант А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих средств требует осторожности (см. раздел Особые указания).Непрямые антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Клопигрант А не рекомендуется (см. раздел Особые указания). Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.Другая комбинированная терапия с клопидогреломУмеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP2C9: так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного примененияклопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонного насоса одновременно с применением препарата Клопигрант А, то следует применять ингибиторы протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического